FDA fühlt sich unwohl mit Anträgen auf Marktzulassung auf der Grundlage von Studien in einem Land

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FDA fühlt sich unwohl mit Anträgen auf Marktzulassung auf der Grundlage von Studien in einem Land

Im Jahr 2019 schlug der Direktor des Exzellenzzentrums für Onkologie der US-amerikanischen FDA, Richard Pazdur, vor, dass der Zulassungsweg für PD-1-Inhibitoren, der hauptsächlich durch chinesische Daten gestützt wird, relativ einfach sei. Er scheint diese Position jedoch revidiert zu haben, da die FDA den Antrag von Innovent Biologics und Eli Lilly auf die Vermarktung von Sintilimab als Erstlinienbehandlung für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) kritisch betrachtete.

Obwohl sich einige Bedenken der FDA auf den Biologics License Application (BLA) von Sintilimab konzentrieren, weisen sie möglicherweise auch auf allgemeinere regulatorische Bedenken hinsichtlich der Übertragbarkeit klinischer Daten aus einem einzelnen ausländischen Land in die Vereinigten Staaten hin.

Bedenken hinsichtlich der Anwendung von Sintilimab

Ein FDA-Briefing-Dokument, das vor dem Treffen des FDA Oncology Drug Advisory Committee (ODAC) zu Sintilimab am 10. Februar 2022 veröffentlicht wurde, skizzierte drei Anforderungen, die erfüllt sein müssen, bevor die FDA eine Zulassung nicht nur auf der Grundlage eines einzigen ausländischen Landes in Betracht zieht . Die Daten. Sie sind die folgenden:

  • Ausländische Daten müssen auf die US-Bevölkerung und US-Arztpraxen anwendbar sein.
  • Die Studien wurden von klinischen Prüfärzten mit anerkannter Kompetenz durchgeführt.
  • Die FDA ist in der Lage, Daten durch Inspektionen vor Ort oder andere geeignete Mittel zu validieren.

Aufgrund dieser Anforderungen wurden die ORIENT-11-Daten für Sintilimab als unzureichend befunden. Die klinischen Zentren, die in der Studie verwendet wurden, waren keiner vollständigen Inspektion durch die FDA unterzogen worden, während die Studienprüfer „begrenzte Interaktionen mit der FDA“ hatten, was die Fähigkeit der Behörde, ihre Fähigkeiten zu beurteilen, einschränkte. Außerdem entsprach der Vergleichsarm der Studie – die Chemotherapie – nicht dem Behandlungsstandard in den Vereinigten Staaten. Checkpoint-Inhibitoren sind seit 2017 als First-Line-Behandlungen für metastasierendes NSCLC verfügbar, waren jedoch in China nicht zugelassen, als die ORIENT-11-Studie gestartet wurde.

Das Briefing kritisierte auch, dass ORIENT-11 das progressionsfreie Überleben (PFS) als primären Endpunkt anstelle des Gesamtüberlebens (OS) hatte, das „der bevorzugte Endpunkt bleibt, wenn es vernünftig beurteilt werden kann“. Das Briefing fügte hinzu: „Angesichts der Tatsache, dass es mehrere zugelassene Wirkstoffe mit einem formal nachgewiesenen OS-Vorteil mit statistischer Signifikanz gibt, ist die Flexibilität hinsichtlich der Anwendbarkeit der ORIENT-11-Ergebnisse für US-Patienten weder indiziert noch günstig.“

ODAC stimmte den im Briefing-Dokument angesprochenen Punkten zu und stimmte mit 14:1-Mehrheit dafür, dass Sintilimab auf der Grundlage klinischer Daten nicht zugelassen werden könne und dass zusätzliche klinische Studien erforderlich seien, um die Zulassung zu erhalten.

Internationale Richtlinien

Eine der wichtigsten Richtlinien, die die FDA und andere Aufsichtsbehörden bei der Bewertung von Testdaten berücksichtigen, ist der International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) „E5 Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data“, der in veröffentlicht wurde Februar 1998 und von der FDA im Juni 1998 umgesetzt. Die E5-Richtlinien berücksichtigen intrinsische und extrinsische Faktoren, einschließlich genetischer, kultureller und umweltbedingter Merkmale, um zu bestimmen, ob Daten von einem Land auf ein anderes extrapoliert werden können.

Eine separate E17-Leitlinie, die im November 2017 von der ICH veröffentlicht wurde und den Titel „Allgemeine Grundsätze für die Planung und Gestaltung multiregionaler klinischer E17-Studien“ trägt, empfiehlt die Einbeziehung von Patienten mit unterschiedlichem Hintergrund unter Berücksichtigung sowohl intrinsischer als auch extrinsischer Faktoren ermöglichen die Generierung von Daten, die für mehrere Aufsichtsbehörden akzeptabel sind.

Das Briefing-Papier deutete an, dass Innovent zwar den CFR und die E5-Leitlinie in seinem BLA für Sintilimab zitierte, es jedoch nicht auf die E17-Leitlinie verwies.

Auswirkungen auf andere Produkte in der Entwicklung

Einige der in der ODAC-Ablehnung genannten Gründe sind spezifisch für Sintilimab BLA, aber Arzneimittelentwickler sollten sich darüber im Klaren sein, wie sie sich auf zukünftige Anwendungen auswirken können.

Besonders wichtig ist die Wahl eines geeigneten Vergleichspräparats gemäß der aktuellen klinischen Praxis. Trotz der starken Präferenz für multiregionale klinische Studien (MRCTs), die im FDA-Leitliniendokument für Sintilimab erwähnt wird, sieht ICH E17 in bestimmten Fällen die Akzeptanz von Studiendaten aus nur einem Land vor“, z. B. bei der Bewertung von Arzneimitteln zur Behandlung oder eine Krankheit zu verhindern, die in einer einzelnen Region vorherrscht (z. B. Malariamedikamente, Impfstoffe, die für lokale Ausbrüche spezifisch sind, oder Antibiotika für regionalspezifische Stämme. Arzneimittelentwickler können diese Option sicherlich nutzen.

Konkret war die FDA auch bereit, in Fällen, in denen ein echter ungedeckter Bedarf für eine neue Behandlung oder eine neue Indikation besteht, Flexibilität zu zeigen. So gewährte die FDA Toripalimab, das ursprünglich von der chinesischen Firma Junshi Biosciences entwickelt wurde, eine vorrangige Prüfung, und die amerikanische Firma Coherus Biosciences erhielt 2021 die US-amerikanischen und kanadischen Rechte. Die FDA gewährte die vorrangige Prüfung, obwohl das BLA unterstützt wurde. nur durch chinesische Versuche. Diese Entscheidung wurde wahrscheinlich durch die Tatsache beeinflusst, dass in den Vereinigten Staaten keine anderen Immuntherapien für das Nasopharynxkarzinom zugelassen wurden.

Daher wird es Möglichkeiten für andere Produkte mit Einzelland-Studiendaten geben, die FDA-Zulassung zu erhalten, aber Entscheidungen werden auf spezifischen Produkteigenschaften, der Begründung für die Durchführung einer Einzellandstudie, dem Grad des ungedeckten Bedarfs und der Übertragbarkeit der klinischen Ergebnisse basieren eine US-Einstellung und vor allem die Auswahl eines geeigneten Komparators.

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